Holmes kendini beyin sarsıntısı geçirmiş ve son altı saatte yaşananları hatırlamaz halde bulduktan sonra Watson ve Holmes, Holmes’ün olaydan önceki adımlarını takip ederler.
Holmes ve Watson eski bir Yakuza çetesi üyesinin cinayetini araştırırken nükleer güvenlik dünyasına adım atıyorlar. Aynı zamanda, Yüzbaşı Gregson, polis çavuşu olan kızı Hanna’dan gelen kişisel bir itirafla gafil avlanıyor.
Holmes ve Watson kendilerini, yakın çevrelerini etkileyen bir seri katilin peşinde bulurlar. Aynı zamanda, katili yakalamak bir saplantı haline geldikçe Holmes’ün sinirsel tedavisi gerilemekte ve ağırbaşlılığı ise sendelemektedir.
Holmes ve Watson’un çimento ile gömülerek öldürülmüş bir kadının cinayet soruşturması onları temiz teknoloji endüstrisine götürür. Aynı zamanda, Watson evlat edinme konusunda büyük bir adım atar.
Holmes’ün eski danışmanı, Alfredo, kardeşini kurtarmak için Holmes’den yardım ister. Aynı zamanda Holmes ve Watson, zehirlenerek ölmeden önce gizli bir genetik projesi üstünde çalışan bir profesörün ölümüyle ilgili araştırma yapar.
Sherlock ve babası, Morland Holmes, ailelerinden birinin ölmesinin üzerine yapmacık ilişkilerini düzeltmeye çalışır. Aynı zamanda, Holmes ve Watson, kurbanlarını mumyalamaya çalışan bir katilin peşindeyken, yakın zamanda ilgilendikleri bir vakanın mısır antikalarıyla olan ilişkisini keşfederler.
Holmes ve Watson tütün sanayisi ile bağlantısı olan bir katilin peşindedir ve bu sırada bir sigara distribütörünü teftiş etmek üzere gittiği yerde öldürülen bir avukat da olayın içindedir.
Dedektif Bell, hayatında bir defa karşısına çıkabilecek bir iş teklifi aldığında New York Polis Departmanı'ndan ayrılmayı düşünür. Bu sırada Holmes ve Watson genç bir kızın kaybolma vakasını araştırır.
Holmes ve Watson bir adamın zehirlenme vakasını araştır ve adamın ölmeden önce yıllarca kiralık katil olarak çalıştığını öğrenirler.
Holmes ve Watson, Dedektif Bell bir biyolojik terör saldırısına maruz kalınca onun yardımına koşar ve polis merkezine yapılan bu saldırı merkezin karantinaya alınmasına neden olur. Bell ve Yüzbaşı Gregson içerde kaldıkları süre içinde suçlunun da onlarla birlikte içerde olduğunu düşünürler.
Holmes ve Watson'ın bir profesörünün öldürülmesiyle ilgili soruşturması, onları bir katil avına sürükleyecektir.
